\chapter{Virología}
\label{Virologia}

Un virus es un agente infeccioso que s\'olo puede replicarse dentro de las c\'elulas de otro organismo\cite{Virology}.
Usualmente, se compone de una o dos cadenas de \textit{ARN} o \textit{ADN} dentro de una c\'apside viral, pudiendo alternativamente contener enzimas dentro de la c\'apside que colaboran en su funcionamiento.

\section{Clasificaci\'on}
Existe el \textbf{ICTV}\footnote{http://ictvonline.org/}, con el objetivo de clasificar los virus. Los criterios de clasificaci\'on son varios, tales como: tipo de \'acido nucleico, estrategia de replicaci\'on,
simetr\'ia de la c\'apside, posesi\'on o carencia de envoltura y dimensiones. A partir de estos criterios se definen las familias virales; otros criterios para definir taxones como g\'enero o especie est\'an a cargo de subcomit\'es.
La clasificaci\'on de Baltimore \cite{Baltimore}, no es taxon\'omica sino que est\'a basada en las diversas estrategias de replicaci\'on de los virus. Esta clasificaci\'on originalmente divid\'ia los virus en seis categor\'ias.
Posteriormente, se agreg\'o una categor\'ia extra. Dichas categor\'ias son:
\begin{enumerate}
\item virus de doble cadena de \textit{ADN}: los virus de este tipo en general necesitan ingresar al n\'ucleo de la c\'elula para que su \textit{ADN} sea posteriormente transcripto en \textit{ARN} por el mecanismo usual de las c\'elulas.
\item virus de simple cadena de \textit{ADN}: los virus de este tipo necesitan ingresar al n\'ucleo de la c\'elula y utilizar la polimerasa de la c\'elula infectada para que su \textit{ADN} se reacomode en forma de cadena doble y sea transcripto en \textit{ARN}.
\item virus de doble cadena de \textit{ARN}: estos virus suelen contener m\'ultiples segmentos de cadenas dobles de \textit{ARN}, cada uno de los cuales codifica una prote\'ina.
\item virus de simple cadena de \textit{ARN} (+): en estos virus, el \textit{ARN} mensajero tiene la misma polaridad que el \textit{ARN} viral.
\item virus de simple cadena de \textit{ARN} (-): en estos virus, el \textit{ARN} mensajero es complementario al \textit{ARN} viral.
\item retrovirus: lo que distingue a los virus de esta categor\'ia es el uso de
retrotranscriptasa para retrotranscribir \textit{ADN} usando como molde su \textit{ARN}.
\item retrovirus de doble cadena de \textit{ADN}: tambi\'en llamados ``pararretrovirus'', estos virus tienen un genoma de doble cadena de \textit{ADN} a partir del cual se genera el \textit{ARN} mensajero, que es luego retrotranscripto de vuelta a \textit{ADN}.
\end{enumerate}

\subsection{Retrovirus}
Por tratarse de la categor\'ia a la que pertenece el \textit{VIH}, objeto de estudio de este trabajo, destacaremos algunas de las caracter\'isticas salientes de esta categor\'ia.

Los virus de la familia \textit{Retroviridae} tienen su informaci\'on gen\'etica codificada como ARN; pero adentro de su c\'apside tienen la enzima retrotranscriptasa (inexistente en las c\'elulas no infectadas), capaz de sintetizar \textit{ADN} a partir del \textit{ARN}. Cuando un viri\'on\footnote{En medicina, microbiolog\'ia y biolog\'ia se denomina viri\'on a la part\'icula v\'irica morfol\'ogicamente completa e infecciosa.} entra al citoplasma de la c\'elula, su \textit{ARN} es retrotranscripto para generar \textit{ADN}; el \textit{ARN} es degradado y se genera una cadena complementaria de \textit{ADN}, form\'andose luego un \textit{ADN} bicatenario que migra al n\'ucleo y se integra al \textit{ADN} de la c\'elula, que en su transcripci\'on genera copias del \textit{ARN} del virus (\textit{ARN} mensajero) y del \textit{ARN} necesario para generar las prote\'inas del virus. En la s\'intesis de prote\'inas realizada por la c\'elula, se generan las prote\'inas y enzimas necesarias para el virus; algunas de las prote\'inas generan una c\'apside viral que engloba a las enzimas y al \textit{ARN} viral, gener\'andose as\'i un nuevo viri\'on, que sale de la c\'elula para infectar
nuevas c\'elulas, repitiendo el proceso.

\section{VIH}

El \textit{VIH} (\textit{Virus de la Inmunodeficiencia Humana}) es un virus retrotranscripto de \textit{ARN}.

\subsection{Clasificaci\'on}
Forma parte del g\'enero \textit{Lentivirus}, un g\'enero dentro de la familia \textit{Retroviridae}, que est\'a contenida dentro del grupo de los virus \textit{ARN} monocatenarios retrotranscriptos.
Los virus de este g\'enero poseen propiedades morfol\'ogicas y biol\'ogicas comunes, tales como
un alto grado de mutaci\'on, persistencia durante el resto de la vida del hu\'esped y tener
al menos tres etapas de infecci\'on: aguda, latente y tard\'ia.\\

Existen dos tipos del VIH, llamados VIH-1 y VIH-2. El primero de ellos corresponde al virus descubierto originalmente, que recibi\'o los nombres de LAV y HTLV-III por parte de los dos equipos que estaban investigando el agente etiol\'ogico del sida durante la primera mitad de la d\'ecada de 1980. El VIH-1 es más virulento e infeccioso que el VIH-2 y es el causante de la mayor\'ia de infecciones por VIH en el mundo. El VIH-2 es menos contagioso y por ello se encuentra confinado casi exclusivamente a los 
pa\'ises de \'Africa occidental.

\subsection{Historia}
El VIH fue descubierto por Montagnier y otros en 1983 \cite{Montagnier}. En la actualidad, la teor\'ia
m\'as difundida sostiene que la cepa m\'as difundida de \textit{VIH} (VIH-1) proviene de una zoonosis
(transferencia de un pat\'ogeno desde alguna especie animal a seres humanos) del SIV (\textit{Simian
Immunodeficiency Virus}, virus de la inmunodeficiencia en simios), virus presente en numerosas
poblaciones de primates de \'Africa Occidental \cite{Gao1999}. Para justificar dicha afirmaci\'on, se suelen citar las similitudes taxon\'omicas, estructurales y de transmisi\'on del SIV con el \textit{VIH}. Si bien la infecci\'on con SIV no es patog\'enica para la mayor\'ia de las poblaciones de primates a los que infecta, puede inducir el desarrollo de un s\'indrome de inmunodeficiencia similar al SIDA.

\subsection{Ciclo Vital}
\begin{enumerate}
\item Enlace y fusi\'on: El \textit{VIH} empieza su ciclo de vida cuando se liga a un receptor CD4 y a uno de dos co-receptores (prote\'inas CCR5 \'o CXCR4) en la superficie de un linfocito T CD4+. Luego el virus se fusiona con la c\'elula anfitriona. Despu\'es de la fusi\'on, el virus libera el \textit{ARN}, su material gen\'etico, dentro de c\'elula anfitriona.
\item Transcripci\'on Inversa: Una enzima del \textit{VIH}, conocida como transcriptasa inversa convierte la cadena simple del \textit{ARN} v\'irico en cadena doble de \textit{ADN} v\'irico.
\item Integraci\'on: El nuevo \textit{ADN} del \textit{VIH} que se forma entra al n\'ucleo de la c\'elula anfitriona, donde una enzima del \textit{VIH} llamada integrasa ``esconde'' el \textit{ADN} v\'irico dentro del propio \textit{ADN} de la c\'elula anfitriona. El \textit{ADN} del \textit{VIH} integrado se llama provirus. El provirus puede permanecer inactivo durante a\~nos sin producir nuevas copias del \textit{VIH} o produciendo muy pocas.
\item Transcripci\'on: Cuando la c\'elula anfitriona recibe se\~nal para volverse activa, el provirus usa una enzima anfitriona llamada polimerasa del \textit{ARN} para crear copias del material gen\'omico del \textit{VIH} y segmentos m\'as cortos del \textit{ARN} conocido como \textit{ARN} mensajero (\textit{ARNm}).
El \textit{ARNm} se utiliza como modelo o patr\'on para la formaci\'on de cadenas largas de prote\'inas del \textit{VIH}.
\item Ensamblaje: La enzima del \textit{VIH} llamada proteasa divide las cadenas largas de prote\'inas individuales. A medida que las prote\'inas peque\~nas del \textit{VIH} se unen a las copias del material gen\'etico del \textit{ARN} del \textit{VIH}, se ensambla una nueva part\'icula del virus.
\item Gemaci\'on: El nuevo virus ensamblado ``brota'' de la c\'elula anfitriona. Durante la gemaci\'on, el nuevo virus acapara parte de la envoltura exterior de la c\'elula. A esta envoltura, que act\'ua como recubrimiento, le brotan combinaciones de prote\'ina y az\'ucar, conocidas glucoprote\'inas del \textit{VIH}. Estas glucoprote\'inas del \textit{VIH} son necesarias para que el virus se ligue al CD4 y a los co-receptores. Las nuevas copias del \textit{VIH} pueden ahora pasar a infectar a otras c\'elulas.
\end{enumerate}


\begin{figure}[htb]
\centering
\includegraphics[scale=0.28]{./Imagenes/CicloVitalVIH.jpg}
\caption{Ciclo Vital del VIH. Fuente: commons.wikimedia.org} \label{fig:CicloVitalVIH}
\end{figure}

\subsection{Transmisi\'on}
El \textit{VIH} no tiene transmisi\'on por contacto casual, y la infecci\'on requiere intercambio de
fluidos con alta concentraci\'on viral. Hay tres grandes v\'ias de transmisi\'on:
\begin{enumerate}
\item Sexual: por ingreso de secreciones infectadas de otra persona a trav\'es de mucosas; ciertas c\'elulas
(tales como las c\'elulas dendr\'iticas) pueden capturar el virus y transportarlo a los ganglios.
Las lesiones o la inflamaci\'on en las mucosas favorecen dicho contagio.
\item Parenteral: transfusiones de sangre infectada o uso compartido de jeringas, ya sea
para consumo de drogas o por medidas inadecuadas de profilaxis en un tratamiento m\'edico.
\item Vertical: infecci\'on de madre a hijo que se puede producir en las \'ultimas semanas de
embarazo, en el parto o durante la lactancia.
\end{enumerate}

\subsection{Fases de la Infecci\'on}
La infección por \textit{VIH} se presenta en diversas etapas, identificadas por un conjunto de s\'intomas e indicadores cl\'inicos.
En ausencia de un tratamiento adecuado, el virus se replica constantemente e infecta los linfocitos T CD4+, que constituyen una parte esencial del sistema inmunol\'ogico en los seres humanos.
Por su parte, el sistema inmunol\'ogico del portador del \textit{VIH} reacciona ante la presencia del virus y genera una respuesta que puede mantener la infecci\'on bajo control al menos por un tiempo,
mediante la reposici\'on de c\'elulas defensivas.

\subsubsection{Fase 1: aguda}
La fase de la infecci\'on aguda por \textit{VIH} inicia en el momento del contagio. El virus se propaga por el cuerpo de la persona contagiada a trav\'es de sus fluidos corporales. En un plazo de d\'ias, el \textit{VIH} infecta no s\'olo las c\'elulas expuestas inicialmente sino tambi\'en los ganglios linf\'aticos. Durante ese tiempo, el VIH se multiplica dentro del organismo hasta alcanzar niveles propios de la infección cr\'onica.\\
Un porcentaje importante de personas que contraen \textit{VIH} no presentan s\'intomas de la infecci\'on en su fase aguda. Es decir, son pacientes asintom\'aticos. Sin embargo, se calcula que entre el 50\%  o hasta el 80\% de los casos de contagio con VIH-1 presentan manifestaciones cl\'inicas.

\subsubsection{Fase 2: cr\'onica}
La fase cr\'onica de la infecci\'on por \textit{VIH} se suele llamar tambi\'en latencia cl\'inica porque el portador es asintom\'atico, es decir, no presenta s\'intomas que puedan asociarse con la infecci\'on. Esto no quiere decir que el virus se encuentre inactivo. Por el contrario, durante la fase cr\'onica el \textit{VIH} se multiplica incesantemente. Se calcula que, en un sujeto infectado, diariamente se producen entre mil y diez mil millones de nuevas part\'iculas virales y son destruidos alrededor de cien millones de linfocitos T CD4. Los pacientes son asintom\'aticos gracias a que el sistema inmune tiene una gran capacidad para regenerar las c\'elulas destruidas por el virus, pero pueden presentar adenopat\'ias y la disminuci\'on del conteo de plaquetas en la sangre.\\
La reacci\'on ante la presencia del virus termina por desgastar al sistema inmunol\'ogico. En ausencia de tratamiento, la mayor\'ia de los portadores del virus desarrollan el s\'indrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) en un plazo de 5 a 10 años. La causa de esto es que, mientras el virus sigue reproduci\'endose de manera constante y aumenta la carga viral en su anfitri\'on, disminuye tambi\'en la capacidad de recuperaci\'on del sistema inmune. 

\subsubsection{Fase 3: S\'indrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SIDA)}
El \textit{SIDA} constituye la etapa cr\'itica de la infecci\'on por \textit{VIH}. En esta fase de la infecci\'on, el portador del \textit{VIH} posee un sistema inmunol\'ogico incapaz de reponer los linfocitos T CD4+ que pierde por la infecci\'on con el \textit{VIH} y tambi\'en ha visto reducida su capacidad citot\'oxica hacia el virus.
Este fen\'omeno coincide con el aumento en las tasas de replicaci\'on del virus, que merma la capacidad de reacci\'on del anfitri\'on ante otros agentes causantes de enfermedades.
De esta manera, el portador del virus es presa potencial de numerosas infecciones oportunistas que lo pueden conducir a la muerte.
Los criterios para diagnosticar progresi\'on al \textit{SIDA} son: un recuento de linfocitos CD4+ menor a 200 c\'elulas/$mm^{3}$ o un porcentaje de linfocitos CD4+ por debajo de 15. La presencia de ciertas enfermedades (tales como tuberculosis, varicela Z\'oster, citomegalovirus o sarcomas de Kaposi) tambi\'en son consideradas indicadores v\'alidos de la progresi\'on.

\subsection{Mutaciones}
A diferencia de la transcripci\'on de \textit{ADN} en \textit{ARN}, que tiene una tasa de error extremadamente baja (al igual que la replicaci\'on de \textit{ADN} en la divisi\'on celular),
la retrotranscripci\'on es un proceso muy propenso a errores. Esta alta tasa de error favorece la aparici\'on de numerosas mutaciones, lo que hace que a lo largo de una infecci\'on con un retrovirus, surjan numerosas cepas del mismo. En ausencia de tratamiento, la cepa salvaje tiende a prevalecer sobre las mutantes dado que por lo general es m\'as adecuada que ellas, producto de la selecci\'on natural.
El tratamiento cambia el ecosistema en el que se desenvuelve el virus, haciendo que la adecuaci\'on
de la cepa salvaje ya no sea \'optima. Los viriones de cepas resistentes a las drogas utilizadas eventualmente aparecen y prosperan hasta ser m\'as numerosos que los viriones de la cepa salvaje,
convirti\'endose as\'i las cepas resistentes en las dominantes en el organismo y haciendo fracasar el tratamiento.